Миодистрофия Дюшенна: как вернуть исчезающие мышцы?

Мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера

OMIM 310200 Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Миодистрофия Дюшенна (МДД) — наследственное заболевание, которое начинается в возрасте 2-5 лет и характеризуется прогрессирующеймышечной слабостью, атрофией и псевдогипертрофией проксимальных мышц, нередко сопровождается кардиомиопатиями и нарушением интеллекта. На ранних этапах заболевания наблюдается повышенная утомляемость при ходьбе, изменение походки («утиная походка»). При этом происходит постепенная деградация мышечных тканей. 95% больных перестают ходить в возрасте 8-12 лет. В возрасте 18-20 лет больные, как правило, умирают, часто от дыхательной недостаточности. Выделяют аллельную МДД форму – мышечную дистрофию Беккера (МДБ, OMIM 310200), которая характеризуется сходными клиническими проявлениями, более поздним началом (примерно в 10-16 лет) и более мягким течением. Такие больные часто сохраняют способность ходить до 20 лет, а некоторые – до 50-60 лет, хотя в патологический процесс вовлечены те же мышцы, что и при МДД. Продолжительность жизни таких больных сокращена незначительно.

Биохимическим маркером заболевания является повышенный (в 100-200) раз уровень креатинфосфокиназы (КФК) в крови. У носительниц поврежденного гена уровень КФК в среднем также несколько повышен.

Тип наследования мышечной дистрофии Дюшенна – Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена DMD, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Мышечная дистрофия Дюшена (МДД) встречается приблизительно у одного из 2500-4000 новорожденных мальчиков.

Ген DMD, ответственный за прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшена/Беккера (МДД/МДБ), находится в локусе Хр21.2, имеет размер 2,6 млн п.н. и состоит из 79 экзонов. В 60% случаев мутации, приводящие к МДД/МДБ, представляют собой протяженные делеции (от одного до до нескольких десятков экзонов), в 30% случаев – точковые мутации и в 10% случаев – дупликации. Из-за наличия так называемых «горячих участков» делеций амплификация 27 экзонов и промоторной области гена DMD позволяет выявлять примерно 98% всех крупных делеций. Поиск точковых мутаций затруднен из-за большого размера гена и отсутствия мажорных мутаций.

В Центре Молекулярной Генетики проводится измерение уровня КФК в крови, а также прямая диагностика МДД/МДБ, представляющая собой поиск крупных делеций/lдупликаций во всех экзонах гена DMD и поиск «точковых» мутаций гена DMD методом NGS (next generation sequensing). Исследование методом NGS позволяет так же выявлять делеции всех экзонов гена DMD у больных мальчиков. Анализ всех экзонов гена позволяет определить точные экзонные границы делеции в сучае ее выявления, и таким образом, установить приводит ли данная делеция к сдвигу рамки считывания белка, что в свою очередь важно для прогноза формы заболевания — миодистрофия Дюшенна или Беккера. Таким образом, сочетание различных методов исследования позволяет выявлять практически все мутации гена DMD.

Наличие любого типа мутаций (делеции/дупликации в одном или нескольких экзонах, «точковые» мутации) является молекулярно-генетическим подтверждением клинического диагноза миодистрофии Дюшена/Беккера и позволяет проводить дородовую диагностику в данной семье.

Внимание! Для измерения уровня КФК кровь должна быть свежей (не замороженной)!

В случае дородовой диагностики необходим биоматериал плода, в качестве которого можно использовать ворсины хориона (с 8-й до 12-й недели беременности), амниотическую жидкость (с 16-й до 24-й недели беременности) или пуповинную кровь (с 22-й недели беременности).

Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна / Беккера. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

Характеристика наследственной патологии

Генетическая природа заболевания была сразу же доказана после обнаружения синдрома в 1868 году. Эта патология почти идентична с миодистрофией Беккера, то есть, обладает теми же генетическими предпосылками для формирования.

Однако миодистрофия Беккера отличается иными симптомами. Для болезни характерны следующие особенности:

• диагностируется у мальчиков до 5 лет,
• прогрессирует стремительно,
• у девочек никогда не обнаруживается,
• атрофия мышц обладает ступенчатым развитием – сначала страдает тазовый пояс,
• затем вовлекаются мышцы ног,
• после этого миопатия Дюшенна поражает мышцы спины, плеч,
• завершается прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна поражением рук,
• специфический признак нарушения – деформация позвоночника, чаще встречающаяся в форме кифоза или лордоза,
• миодистрофия Дюшенна почти всегда сопровождается повреждениями грудины и стоп, они становятся неправильной формы, сильно меняют тело человека,
• при патологии, в отличие от миодистрофии Беккера, появляется повреждение левого сердечного желудочка, аритмия и кардиопатия,
• примерно у 30% пациентов развивается олигофрения.

Мышечная дистрофия Дюшенна никогда не протекает в легкой степени, всегда имеет крайне неблагоприятный прогноз. Развивается быстро, возможность ходить пациент утрачивает уже к 12 годам. При мышечной дистрофии Дюшенна смерть наступает из-за инфекции бронхов или легких, после остановки сердца.

Причины развития

В настоящее время причины, приводящие к генетическим нарушениям, не установлены. Однако, известно, что к развитию мышечной дистрофии приводят мутационные процессы, поражающие ген, который отвечает за синтез белка в организме.

Белок – важный строительный элемент, участвующий в формировании мышечной ткани организма, нарушения его синтеза приводят к патологии формирования мышечной системы ребенка, слабости его мышц.

У новорожденных и детей раннего возраста патология развивается еще во внутриутробном периоде. К возникновению данной ситуации у грудничка могут привести такие факторы как:

• осложненная беременность, сопровождаемая сильным токсикозом;
• аномалии внутриутробного развития;
• нарушения работы плаценты, отсутствие качественного питания матери и плода;
• наследственная предрасположенность.

У детей постарше патология развивается в результате нарушения обменных процессов в организме, гормональных сбоев. Указанные причины считаются второстепенными, которые вовсе не обязательно приводят к возникновению патологии, лишь увеличивая риск ее развития.

Известно, что разновидность хромосомы, в которой имеет место дефект, оказывает влияние на тип патологии. Так:

1. Дефект Х хромосомы, передающейся по женской линии, приводит к развитию дистрофии Дюшена – наиболее распространенной разновидности заболевания. При этом сама женщина – носительница мутирующего гена вовсе не обязательно страдает заболеванием, она лишь передает его своим наследникам.
2. При мутации генома 19 хромосомы возникает миотоническая дистрофия мышечной ткани.
3. Вне зависимости от расположения пораженной хромосомы могут развиваться такие формы патологии как лопаточно–лицевая, слабость мышц в области поясницы и конечностей.

Диагностика

Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера диагностируется неврологом на основании анамнеза, клинических данных, дополнительных обследований и генетического тестирования. В неврологическом статусе наблюдается снижение мышечной силы и умеренное снижение мышечного тонуса в проксимальных отделах конечностей, выпадение коленных рефлексов при симметричном снижении сухожильных рефлексов дистальных отделов ног и верхних конечностей, полная сохранность чувствительности.

Среди клинических анализов наибольшее значение имеет биохимический анализ крови, который выявляет многократное повышение уровня КФК. Данные электронейрографии позволяют исключить поражение нервных волокон, электромиография свидетельствует о первично-мышечном типе поражения. Биопсия мышц проводится только после отрицательных результатов генетического анализа. Морфологическое исследование полученного материала определяет диффузную разнокалиберность, дистрофические и некротические изменения мышечных волокон, разрастание соединительной ткани. Проводится специальное иммунное окрашивание образцов с последующим определением наличия в них дистрофина.

Подтвердить диагноз мышечной дистрофии Беккера позволяет консультация генетика с проведением анализа ДНК. Выявление дупликаций или делеций в гене Хр21 дает возможность установить точный диагноз. Отрицательный результат анализа ДНК не говорит об отсутствии патологии, поскольку могут иметь место точковые мутации, поиск которых представляет собой сложную и более дорогостоящую процедуру.

С целью выявления сердечной патологии назначается электрокардиография, Эхо-КГ, консультация кардиолога. Кардиологическое обследование может обнаружить нарушение внутрижелудочковой проводимости, АВ-блокаду, дилатацию желудочков, гипертрофические изменения миокарда, кардиомиопатию, сердечную недостаточность.

Дифференциальная диагностика проводится с прогрессирующей мышечной дистрофией Дрейфуса, миодистрофией Дюшена, мышечной дистрофией Эрба-Рота, метаболической миопатией, полимиозитом и дерматомиозитом, воспалительной миопатией, спинальной амиотрофией, наследственной полиневропатией.

Пренатальная диагностика рекомендована, когда мать является носителем патогенного гена. Если ребенок мужского пола, то вероятность развития заболевания у него составляет 50%. Биопсия хориона может проводиться в сроке 11-14 нед. беременности, амниоцентез — после 15-й недели, забор пуповинной крови (кордоцентез) — на сроке больше 18 нед.

Анализы мышечной дистрофии

• У 50% пациентов с миотонической дистрофией сывороточная креатинкиназа в норме или примерно троекратно превышает верхней границы нормы.
• В моче время от времени может обнаруживаться повышенный креатин.
• Отмечаются свидетельства об атрофии яичек и дефиците андрогенных гормонов.
• 17-кетостероиды мочи понижены.
• Функция щитовидной железы понижена.
• Лабораторные показатели при дифференциальной диагностике некоторых мышечных заболеваний

Заболе­вание	Клиниче­ский ана­лиз крови	СОЭ	Анализы гормонов щитовиднойжелезы	% пациентов с повышен­ным уровнем ферментов крови	Мышечная биопсия	Комментарии
Миасте­ния гравис	норма	норма	норма	норма	лимфорея	Всегда исключается рак легких; высока частота связи с сахарным диабе­том, особенно у пожилых пациентов. Сывороточные электро­литы в норме
Полимиозит	часто повышено общее количество эозинофи­лов	увеличена от умеренных до высоких значе­ний; иногда в норме	норма	креатинкиназа у 65%; показатели могут сильно варьиро­вать и приходить в нор­му при стероидной терапии; у 25% детей может значительно повышать­ся ЛДГ и у 25% — ACT	Некроз мьпцечной ткани с фагоцитозом мышечных волокон; инфильтрация клетка­ми воспаления	Ассоциированный рак в менее 17% случаев (особенно рак легких и молочной железы).Сывороточные альфа2- и гамма-глобулины мо­гут быть повышены
Мышеч­ная дис­трофия	норма	норма	норма	в активной фазе креатинкиназа у 50%, ЛДГ у 10%, ACTу 15%	дегенеративные изме­нения в мышцах; поздняя мышечная атрофия, отсутствие клеточной инфильт­рации

Причины дистрофии Дюшена

Патология появляется вследствие генной мутации, имеющей место в области хр21. Более четверти таких патологий связывают со стойким изменением генотипа в материнской яйцеклетке. Остальные случаи объясняют гетерозиготностью мамы пациента по патологии мутагенеза в гене дистрофина.

Принято считать, что примерно 7% всех периодически возникающих случаев заболевания – это следствие образования в женском яичнике нескольких клеточных генераций с мутированными и обычными аллеями дистрофина. При этом наиболее распространенным типом мутации (около 65%) являются значительные потери участков хромосомы.

Патология передается по аутосомно-рецессивному типу, со сцепкой с X-хромосомой (поражает мужские особи). Больше половины таких патологий возникают спонтанно, в связи с мутацией генов.

При генетическом обследовании большую роль играет определение у сестер пациента скрытых признаков заболевания. От такой носительницы мутированного гена может произойти передача патологии 50% её детей мужского пола, а 50% её дочек станут такими же носителями мутированного гена.

По мере того как заболевание прогрессирует, симптомы становятся все более выраженными, так как мышцы уже почти не способны обеспечивать нормальные движения. Мышцы рук постепенно слабеют, и ребенок с трудом может поднимать и удерживать предметы. Мышцы конечностей становятся ригидными, суставы теряют подвижность.

Очень часто деформируются локтевые, тазобедренные и коленные суставы. Мышцы, поддерживающие позвоночник, атрофируются, вследствие чего позвоночник искривляется. Ребенку становится все труднее ходить. У некоторых детей возникают проблемы с учебой. Обучение дается им с большим трудом, они не успевают по всем предметам.

Миопатия Дюшена — это наследственная болезнь, причём носителями поражённого гена являются женщины, которые сами никогда не болеют этим недугом. Наследуется ген по рецессивному типу, который связан с Х-хромосомой. При этом большинство выявленных случаев болезни – это мутации, которых раньше не было. Само заболевание является самым злокачественным из всех видов миопатий, к тому же недуг очень быстро прогрессирует, и остановить этот процесс невозможно.

Болезнь у ребёнка начинает проявляться не сразу после рождения, а только в возрасте от 1,5 до 5 лет. Первыми её признаками можно считать такие проявления, как:

1. Неустойчивая походка.
2. Неловкость в движении.
3. Постоянные падения при ходьбе.
4. Походка становится «утиной».
5. Если ребёнку нужно подняться по лестнице, то он старается этого избегать.
6. Трудности в подъёме из положении лёжа или сидя.

Ещё один важный признак этой болезни – это мнимая гипертрофия мышц. Кажется, что у ребёнка мышцы сильные и большие, но это мнение ошибочно. В реальности же идёт не развитие мышц, а их быстрое перерождение в жировую, и даже соединительную ткань.

Ещё один важный симптом – это обязательное поражение сердца, причиной которого является переизбыток в клетках сердца дистрофина.

По мере развития заболевания в суставах начинают появляться контрактуры, а к 10 – 12 годам ребёнок уже практически не может самостоятельно ходить, и ему потребуется инвалидное кресло. В 15 лет мальчик становится глубоким инвалидом.